Pravilnik o kliničkom ispitivanju medicinskog sredstva

Član 1 Sadržina Pravilnika

Ovim pravilnikom uređuju se sadržaj zahteva za odobrenje sprovođenja kliničkog ispitivanja medicinskog sredstva (u daljem tekstu: kliničko ispitivanje) i zahtev za mišljenje Etičkog odbora Srbije, odnosno dokumentacija za odobrenje sprovođenja kliničkog ispitivanja i davanje mišljenja Etičkog odbora Srbije, odnosno prijave kliničkog ispitivanja Agenciji, uslovi i način sprovođenja, kao i izmene i dopune kliničkog ispitivanja.

Član 2 Definicije pojmova

(1) Izrazi upotrebljeni u zakonu kojim se uređuju medicinska sredstva (u daljem tekstu: Zakon) i u ovom pravilniku imaju sledeće značenje:

1. 1) kliničko ispitivanje je svako sistemsko istraživanje, ispitivanje ili studija na jednom ili više ispitanika koje se sprovodi da bi se procenila sigurnost, odnosno performanse medicinskog sredstva;
2. 2) klinički podaci su svi podaci o sigurnosti, odnosno performansama medicinskog sredstva koji proizlaze iz upotrebe medicinskog sredstva. Klinički podaci potiču:

(1) od kliničkog ili kliničkih ispitivanja tog medicinskog sredstva, ili

(2) iz naučne literature o kliničkom ispitivanju ili kliničkim ispitivanjima ili drugom ispitivanju sličnog medicinskog sredstva za koje se može dokazati ekvivalentnost sa tim medicinskim sredstvom, ili

(3) od objavljenih, odnosno neobjavljenih izveštaja o drugim kliničkim iskustvima o tom medicinskom sredstvu ili drugom sličnom sredstvu čija se ekvivalentnost sa tim medicinskim sredstvom može dokazati;

1. 3) neželjeni događaj u kliničkom ispitivanju je svaka neprijatna medicinska pojava, nenamerna bolest ili povreda ili nepovoljan klinički simptom (uključujući nepovoljan laboratorijski nalaz) pacijenta, korisnika ili drugih lica, bez obzira da li su ili nisu u vezi sa medicinskim sredstvom koje se klinički ispituje. Ova definicija obuhvata događaje u vezi sa medicinskim sredstvom koje se klinički ispituje ili sa medicinskim sredstvom sa kojim se poredi, kao i događaje u vezi sa procedurama koje su uključene. Za korisnike ili druga lica ova definicija je ograničena na događaje koji se odnose na medicinsko sredstvo koje se klinički ispituje;
2. 4) ozbiljan neželjeni događaj u kliničkom ispitivanju je neželjeni događaj koji je doveo ili može da dovede do smrti ili ozbiljnog pogoršanja zdravlja pacijenta, čija je posledica životno opasna bolest ili povreda ili trajno oštećenje struktura ili funkcije tela, hospitalizacije pacijenta ili produžetka postojećeg bolničkog lečenja, medicinske ili hirurške intervencije kako bi se sprečila bolest ili povreda opasna po život ili trajno oštećenje strukture ili funkcije, kao i koji dovodi do fetalnog distresa, smrti fetusa ili urođenih anomalija ili defekta. Planirana hospitalizacija za prethodno postojeće stanje ili postupak koji zahteva Plan kliničkog ispitivanja, bez ozbiljnog narušavanja zdravlja, ne smatra se ozbiljnim neželjenim događajem;
3. 5) neželjeni efekat u kliničkom ispitivanju je neželjeni događaj u vezi sa upotrebom medicinskog sredstva koje se klinički ispituje. Ova definicija uključuje neželjene efekte koji proističu iz nedovoljnog ili neadekvatnog uputstva za upotrebu, razvoja, implantacije, instalacije ili operacija ili bilo kakve neispravnosti medicinskog sredstva koje se klinički ispituje. Ova definicija obuhvata bilo koji događaj nastao usled greške prilikom upotrebe ili od namerne zloupotrebe medicinskog sredstva koje se klinički ispituje;
4. 6) Etički odbor Srbije je nezavisno stručno telo koje se stara o pružanju i sprovođenju zdravstvene zaštite na nivou Republike Srbije, na načelima profesionalne etike, sastavljeno od istaknutih stručnjaka koji imaju značajne rezultate u radu, kao i doprinos u oblasti zdravstvene zaštite, profesionalne etike zdravstvenih radnika i humanističkih nauka u skladu sa zakonom kojim se uređuje zdravstvena zaštita, čija je odgovornost da zaštiti prava, sigurnost i dobrobit ispitanika uključenih u kliničko ispitivanje, kao i da obezbedi javnu zaštitu njihovih prava;
5. 7) sponzor kliničkog ispitivanja je pravno ili fizičko lice, odnosno lice koje je odgovorno za započinjanje, odnosno pribavljanje odobrenja za sprovođenje kliničkog ispitivanja, sprovođenje i finansiranje kliničkog ispitivanja (u daljem tekstu: sponzor);
6. 8) glavni istraživač je kvalifikovano lice odgovorno za sprovođenje kliničkog ispitivanja na mestu kliničkog ispitivanja. Ako kliničko ispitivanje sprovodi tim pojedinaca na mestu kliničkog ispitivanja, glavni istraživač je odgovoran za vođenje tima;
7. 9) istraživač je pojedinačni član tima na mestu kliničkog ispitivanja određen od strane i pod nadzorom glavnog istraživača, koji vrši ključne procedure u kliničkom ispitivanju ili donosi značajne odluke u vezi sa kliničkim ispitivanjem (,,podistraživačˮ ili ,,koistraživačˮ);
8. 10) informisani pristanak ispitanika je izjava u pismenoj formi, sa datumom i potpisom ispitanika, o učestvovanju u određenom kliničkom ispitivanju, koju je dalo lice sposobno da da saglasnost ili saglasnost zakonskog zastupnika za lice koje nije sposobno da da saglasnost, u skladu sa zakonom, a koja je data dobrovoljno posle potpunog informisanja o prirodi, značaju, posledicama i riziku po zdravlje (u daljem tekstu: informisani pristanak);
9. 11) namena je upotreba za koju je medicinsko sredstvo namenjeno u skladu sa podacima koje je proizvođač naveo prilikom obeležavanja, u uputstvu za upotrebu, odnosno u promotivnom materijalu;
10. 12) Plan kliničkog ispitivanja (Clinical investgation plan – CIP) je dokument kojim se utvrđuju osnovni principi, ciljevi, dizajn, predložene analize, metodologija, nadzor, sprovođenje i evidencija kliničkog ispitivanja (u daljem tekstu: Protokol);
11. 13) klinička evaluacija je procena i analiza kliničkih podataka koji se odnose na medicinsko sredstvo u cilju provere kliničke sigurnosti i performansi medicinskog sredstva;
12. 14) Izveštaj o kliničkoj evaluaciji (Clinical Evaluation Report) je dokumentacija o kliničkoj evaluaciji;
13. 15) kliničke performanse su način rada medicinskog sredstva ili odgovor pacijenta na medicinsko sredstvo u odnosu na namenu tog medicinskog sredstva kada je pravilno primenjeno na odgovarajućeg pacijenta;
14. 16) klinička sigurnost je odsustvo neprihvatljivog rizika od medicinskog sredstva, kada se ono upotrebljava u skladu sa uputstvom za upotrebu proizvođača;
15. 17) defekt medicinskog sredstva je nedostatak medicinskog sredstva u odnosu na identitet, kvalitet, izdržljivost, pouzdanost, sigurnost ili performanse. Nedostaci medicinskog sredstva uključuju kvarove, greške prilikom upotrebe i neadekvatno obeležavanje;
16. 18) multicentrično kliničko ispitivanje je kliničko ispitivanje koje se izvodi prema jedinstvenom Protokolu na više mesta kliničkog ispitivanja i koje sprovodi više istraživača, bez obzira na to da li su mesta kliničkog ispitivanja u istoj državi ili u različitim državama;
17. 19) postmarketinško kliničko ispitivanje je kliničko ispitivanje nakon sprovedenog ocenjivanja usaglašenosti, odnosno nakon obeležavanja znakom usaglašenosti. Postmarketinško kliničko ispitivanje može biti intervencijsko i neintervencijsko;
18. 20) postmarketinško intervencijsko kliničko ispitivanje je kliničko ispitivanje u kome se medicinsko sredstvo primenjuje u skladu sa namenom, a koje zahteva dodatne dijagnostičke procedure, kao i procedure praćenja koje su definisane Protokolom;
19. 21) postmarketinško neintervencijsko kliničko ispitivanje je kliničko ispitivanje u kome se medicinsko sredstvo primenjuje u skladu sa namenom kod koga izbor pacijenata nije unapred određen Protokolom već spada tekuću praksu ustaljenog načina lečenja, s tim da je propisivanje medicinskog sredstva jasno odvojeno od odluke da se pacijent uključi u ispitivanje. Dodatne dijagnostičke procedure ili procedure praćenja ne primenjuju se, a dobijeni rezultati analiziraju se epidemiološkim metodama;
20. 22) nekomercijalno kliničko ispitivanje (akademska klinička ispitivanja) sprovode naučnoistraživačke ustanove i u njima ne učestvuje privreda. Ova ispitivanja se vrše medicinskim sredstvom koje je obeleženo znakom usaglašenosti;
21. 23) Plan postmarketinškog kliničkog ispitivanja (Post Martket Clinical Follow Up Plan – PMCF) su dokumentovane, proaktivne, organizovane metode i procedure uspostavljene od proizvođača za prikupljanje kliničkih podatka na osnovu upotrebe medicinskog sredstva obeleženog znakom usaglašenosti u skladu sa tehničkom dokumentacijom ili na osnovu upotrebe grupe medicinskih sredstava koja pripadaju istoj podkategoriji ili opštih medicinskih sredstava. Cilj je da se potvrde klinička sigurnost i performanse i tokom očekivanog veka upotrebe medicinskog sredstva prihvatljivost identifikovanih rizika i da se otkriju rizici koji se mogu pojaviti na osnovu činjeničnih dokaza;
22. 24) ocenjivanje usaglašenosti je svaka aktivnost kojom se utvrđuje da li je medicinsko sredstvo, odnosno proces proizvodnje medicinskog sredstva usaglašen sa propisanim tehničkim zahtevima, odnosno sistematsko ispitivanje prikupljenih kliničkih dokaza i procedura pokrenutih od proizvođača u skladu sa bitnim zahtevima (u daljem tekstu: osnovni zahtevi), kako bi se utvrdilo da je medicinsko sredstvo sigurno i da funkcioniše u skladu sa predviđenom namenom;
23. 25) studija izvodljivosti je kliničko ispitivanje koje je po pravilu usmereno da bi se prikupile preliminarne informacije o medicinskom sredstvu (u ranoj fazi dizajna proizvoda) da bi se adekvatno planirali dalji koraci razvoja medicinskog sredstva, uključujući potrebu za modifikacijama dizajna ili parametara za ključnu studiju (pivotal study);
24. 26) Brošura za istraživača (Investigator’s brochure, IB) je skup aktuelnih kliničkih i nekliničkih informacija o ispitivanom medicinskom sredstvu u vezi sa kliničkim ispitivanjem;
25. 27) ključna studija (potvrđujuća studija, pivotal study) je kliničko ispitivanje adekvatno dizajnirano i usmereno da sakupi definitivne dokaze o sigurnosti i kliničkim performansama medicinskog sredstva
26. 28) harmonizovani standardi su standardi čiji su naslovi objavljeni od Evropske komisije koji pretpostavljaju usaglašenost sa osnovnim zahtevima, odnosno srpski standardi kojima su preuzeti odgovarajući standardi Evropske unije u skladu sa Zakonom o medicinskim sredstvima (u daljem tekstu: Zakon);
27. 29) monitor je posebno osposobljeno lice koje za potrebe sponzora prati sprovođenje kliničkog ispitivanja i obezbeđuje da su tok, dokumentacija i izveštaji o kliničkom ispitivanju u skladu sa Protokolom, standardnim operativnim postupcima, smernicama dobre kliničke prakse i zakonom i ovim pravilnikom;
28. 30) oditor je posebno osposobljeno lice koje u ime sponzora nezavisno ocenjuje koliko su sve aktivnosti koje su povezane sa kliničkim ispitivanjem usklađene sa Protokolom, standardnim operativnim postupcima sponzora, smernicama dobre kliničke prakse, zakonom i ovim pravilnikom;
29. 31) obaveštenje o završenom kliničkom ispitivanju medicinskog sredstva je dokument o kompletnom ispitivanju sigurnosti i performanse ispitivanog medicinskog sredstva, u kome su navedeni objedinjeni klinički i statistički značajni podaci, nalazi i analize dobijenih rezultata ispitivanja (izveštaj o toku, rezultatima i zaključcima ispitivanja u skladu sa smernicama dobre kliničke prakse). Obaveštenje o završenom kliničkom ispitivanju dato je u Prilogu 13. koji je odštampan uz ovaj pravilnik i čini njegov sastavni deo (Aneks D – ISO 14155);
30. 32) tromesečni izveštaj o toku kliničkog ispitivanja medicinskog sredstva je izveštaj koji se podnosi u skladu sa Zakonom koji sadrži broj uključenih ispitanika po mestima u kojima se sprovodi kliničko ispitivanje, pojave neželjenih događaja, kao i druge značajne podatke u sprovođenju kliničkog ispitivanja.

Član 3

(1) Zahtev za odobrenje kliničkog ispitivanja medicinskog sredstva podnosi se Agenciji i dat je u Prilogu 7. koji je odštampan uz ovaj pravilnik i čini njegov sastavni deo.

(2) Podnosilac zahteva za odobrenje kliničkog ispitivanja medicinskog sredstva je sponzor sa sedištem u Republici Srbiji, odnosno ugovorna istraživačka organizacija kojoj je sponzor preneo ovlašćenje za te poslove ili istraživač (u daljem tekstu: sponzor).

Član 4

(1) Sponzor pre početka kliničkog ispitivanja podnosi Agenciji zahtev za odobrenje kliničkog ispitivanja medicinskog sredstva sa dokumentacijom za odobrenje kliničkog ispitivanja (u daljem tekstu: zahtev sa dokumentacijom).

(2) Zahtev sa dokumentacijom podnosi se Agenciji u elektronskoj formi u skladu sa zakonom.

(3) Odredbe st. 1. i 2. ovog člana primenjuju se i na izmene, odnosno dopune kliničkog ispitivanja.

Član 5

(1) Ako sponzor podnosi dokumentaciju u obliku kopije, dokazuje Agenciji verodostojnost kopije sa originalnom dokumentacijom u skladu sa zakonom.

(2) Dokumentacija za odobrenje kliničkog ispitivanja podnosi se na srpskom jeziku u skladu sa zakonom, osim dokumentacije iz člana 7. stav 3. podtač. 4, 5. i 6, člana 10. stav 1. podtačka 1, člana 12. stav 3. podtač. 1), 2), 3), 6), 7). i 10). i člana 13. koja može da se podnese na engleskom jeziku.

Član 6

(1) Kliničko ispitivanje se sprovodi u skladu sa Helsinškom deklaracijom usvojenom od 18-og Svetskog medicinskog odbora u Helsinkiju, Finska 1964. godine, kao i amandmanima Helsinške deklaracije. Sve mere koje se tiču zaštite ispitanika sprovode se u duhu Helsinške deklaracije, uključujući svaki korak u kliničkom ispitivanju od prve procene potrebe i opravdanosti studije do objavljivanja rezultata.

(2) Prava, sigurnost i dobrobit ispitanika štiti se u skladu sa etičkim principima iz Helsinške deklaracije iz stava 1. ovog člana, odnosno u skladu sa smernicama dobre kliničke prakse u kliničkom ispitivanju, odnosno standardom za klinička ispitivanja medicinskih sredstava na ljudima Svetske organizacije za standardizaciju – ISO 14155 (u daljem tekstu: smernice dobre kliničke prakse).

(3) Pri odobrenju sprovođenja kliničkog ispitivanja uzima se u obzir da li kliničko ispitivanje generiše nove podatke i daje odgovor na specifična pitanja o sigurnosti, odnosno performansama medicinskog sredstva na koja trenutna saznanja ne daju odgovor.

(4) Zaštita ispitanika od nepotrebnih ili neodgovarajućih eksperimenata balansira se sa potrebom za zaštitom javnog zdravlja tako što se klinička ispitivanja sprovode samo gde su potrebna. U svim slučajevima obezbeđuje se da podaci dobijeni kroz naučni i etički proces ispitivanja ne izlože ispitanike riziku ili neprijatnosti koji se mogu izbeći. Prava, sigurnost i dobrobit ispitanika su od najvećeg značaja.

(5) Radi obezbeđivanja poštovanja principa iz st. 1–4. ovog člana, uz zahtev za izdavanje mišljenja Etičkog odbora Srbije dostavlja se:

1. 1) Protokol kliničkog ispitivanja;
2. 2) Brošura za istraživača;
3. 3) sažetak Protokola na srpskom jeziku;
4. 4) potvrda o osiguranju ispitanika u svrhu kliničkog ispitivanja;
5. 5) procedure i dokumentacija za pribavljanje informisanog pristanka na srpskom jeziku;
6. 6) procedure za zaštitu vulnerabilnih grupa i pojedinaca;
7. 7) opravdanje kliničkog ispitivanja sa etičkog i naučnog aspekta;
8. 8) odgovarajuća procena odnosa koristi i rizika;
9. 9) kvalifikacija glavnog istraživača i istraživača i podesnosti mesta kliničkog ispitivanja;
10. 10) odgovarajući izbor kontrolne grupe ili grupa;
11. 11) predložena naknada za centar ispitivanja ili glavnog istraživača;
12. 12) dokumentacija (izjava) u vezi sa sukobom interesa istraživača u skladu sa zakonom, uključujući i finansijski;
13. 13) dokumentacija u vezi sa naknadom neophodnih troškova za ispitanike u skladu sa Zakonom;
14. 14) procedura u vezi sa regrutovanjem ispitanika, uključujući i reklamni, odnosno materijal sa elementima oglašavanja.

(6) Podaci iz stava 1. tač. 6), 7), 8), 10), 12) i 14) ovog člana dostavljaju se ukoliko nisu obuhvaćene dokumentima iz stava 1. tač. 1), 2) ili 5) ovog člana.

(7) U slučaju izmene istraživača iz stava 1. tačka 9) ovog člana informiše se Etički odbor Srbije.

Član 7

(1) Sponzor, pre početka kliničkog ispitivanja, podnosi Agenciji zahtev sa dokumentacijom, za medicinska sredstva klase IIa koja su za dugotrajnu upotrebu ili invazivna, klase IIb, klase III i aktivna implatibilna medicinska sredstva (AIMD).

(2) Sponzor prijavljuje Agenciji kliničko ispitivanje klase I i klase IIa koja nisu namenjena za dugotrajnu upotrebu ili invazivna.

(3) Uz zahtev za odobrenje sprovođenja kliničkog ispitivanja medicinskog sredstva podnosi se sledeća dokumentacija:

1. 1) propratno pismo;
2. 2) zahtev za odobrenje sprovođenja kliničkog ispitivanja medicinskog sredstva;
3. 3) dodatna dokumentacija, odnosno informacije koje se po pravilu zahtevaju;
4. 4) razlozi za kategorizaciju, odnosno klasifikaciju u skladu sa Zakonom;
5. 5) izjava i dokumentacija u skladu sa Prilogom 1 Aneks VIII i Prilogom 3 Aneks VI podzakonskog propisa kojim se uređuju osnovni zahtevi za medicinska sredstva;
6. 6) druge specifične informacije (npr. kvalifikacije glavnog istraživača i istraživača).

(4) Vodič o kliničkim ispitivanjima aktivnih medicinskih sredstava dat je u Prilogu 4. koji je odštampan uz ovaj pravilnik i čini njegov sastavni deo.

(5) Vodič o kliničkim ispitivanjima softvera i medicinskih sredstava koja se mogu programirati dat je u Prilogu 5. koji je odštampan uz ovaj pravilnik i čini njegov sastavni deo.

(6) Agencija procenjuje potpunost zahteva za odobrenje sprovođenja kliničkog ispitivanja na osnovu kontrolne liste validacije kliničkog ispitivanja date u Prilogu 8. koji je odštampan uz ovaj pravilnik i čini njegov sastavni deo.

Član 8 Propratno pismo

(1) Podnosilac zahteva podnosi potpisano propratno pismo, čije zaglavlje sadrži broj Protokola sa nazivom kliničkog ispitivanja. Tekst propratnog pisma obuhvata sva specifična pitanja, kao što su posebne kliničke ispitivane populacije, ispitivanje se prvi put sprovodi na ljudima, visoko rizično medicinsko sredstvo, neuobičajeno kliničko ispitivanje, analize podgrupa itd.

(2) Pored podataka iz stava 1. ovog člana, navodi se da li je zahtev za odobrenje sprovođenja kliničkog ispitivanja istog medicinskog sredstva ranije podnet Agenciji ili zemlji članici EU.

Član 9 Zahtev za odobrenje sprovođenja kliničkog ispitivanja medicinskog sredstva

Zahtev za odobrenje sprovođenja kliničkog ispitivanja medicinskog sredstva po pravilu se podnosi u hml-formatu i sadrži osnovne podatke o kliničkom ispitivanju.

Član 10 Dodatna dokumentacija, odnosno informacije koje se po pravilu zahtevaju

(1) Po pravilu, dostavlja se sledeća dodatna dokumentacija, odnosno informacije:

1. 1) dostupna odobrenja sprovođenja kliničkog ispitivanja u državama članicama EU ili drugim državama u slučaju multicentričnog kliničkog ispitivanja;
2. 2) izjava kojom se potvrđuje da je zahtev za odobrenje sprovođenja kliničkog ispitivanja medicinskog sredstva potpisan od sponzora, kao i da:

(1) su obezbeđene informacije kompletne,

(2) dostavljena dokumentacija sadrži tačan prikaz dostupnih informacija,

(3) će kliničko ispitivanje biti sprovedeno u skladu sa Protokolom,

(4) će ozbiljni neželjeni događaji, defekti medicinskog sredstva i ažuriranja povezana sa njima biti prijavljeni u skladu sa Zakonom i podzakonskim propisima donetim za njegovo sprovođenje,

(5) su preduzete odgovarajuće mere za sigurnost učesnika u kliničkom ispitivanju, korisnika i drugih lica,

(6) je uplaćena propisana tarifa Agenciji, u skladu sa zakonom;

1. 3) druga relevantna dokumentacija na zahtev Agencije;
2. 4) popunjen Prilog 11. koji je odštampan uz ovaj pravilnik i čini njegov sastavni deo, a koji se odnosi na uvoz medicinskih sredstava i lekova koje obezbeđuje sponzor za potrebe kliničkog ispitivanja;
3. 5) popunjena izjava glavnog istraživača za uvoz medicinskih sredstava i lekova za potrebe kliničkog ispitivanja data u Prilogu 10. koji je odštampan uz ovaj pravilnik i čini njegov sastavni deo;
4. 6) ovlašćenje sponzora ili ugovorne istraživačke organizacije za uvoz ispitivanog medicinskog sredstva, kao i lekova i medicinskih sredstava koji se primenjuju u sprovođenju kliničkog ispitivanja koje obezbeđuje sponzor za potrebe kliničkog ispitivanja, izdato veleprodaji.

(8) Dokumentacija iz stava 1. tač. 4), 5) i 6) ovog člana mogu da se izmene, odnosno dopune najkasnije 30 dana od dana utvrđivanja kompletnosti zahteva.

Član 11 Razlog kategorizacije, odnosno klasifikacije medicinskog sredstva

Sponzor navodi razlog kategorizacije medicinskog sredstva kao opšteg, aktivnog implatabilnog ili in vitro dijagnostičkog medicinskog sredstva, kao i klasifikacije medicinskog sredstva u skladu sa Zakonom i podzakonskim propisima donetim za njegovo sprovođenje.

Član 12 Izjava i dokumentacija u skladu sa Prilogom 1 Aneks VIII i Prilogom 3 Aneks VI podzakonskog propisa kojim se uređuju osnovni zahtevi za medicinska sredstva

(1) Dostavlja se ili čini dostupnom izjava i dokumentacija u skladu sa Prilogom 1 Aneks VIII i Prilogom 3 Aneks VI podzakonskog propisa kojim se uređuju osnovni zahtevi za medicinska sredstva koja sadrži specifične informacije od proizvođača, odnosno ovlašćenog predstavnika proizvođača koji je sponzor.

(2) Agencija može da zatraži dodatne podatke iz stava 1. ovog člana u specifičnim slučajevima, ako je potrebno.

(3) Podaci iz stava 1. ovog člana obuhvataju:

1. 1) podatke koji omogućavaju identifikaciju predmetnog medicinskog sredstva;
2. 2) Protokol;
3. 3) Brošuru za istraživača;
4. 4) sažetak Protokola na srpskom jeziku;
5. 5) potvrdu o osiguranju ispitanika;
6. 6) dokumentaciju koja se koristi za pribavljanje informisanog pristanka na srpskom jeziku, kao i na engleskom jeziku ako postoji;
7. 7) izjavu da li medicinsko sredstvo sadrži kao sastavni deo supstancu ili derivat ljudske krvi u skladu sa Prilogom 1. Aneks I podtačka 7.4. i Prilogom 3. Aneks I tačka 10. podzakonskog propisa kojim se uređuju osnovni zahtevi za medicinska sredstva;
8. 8) dokumentaciju da medicinska sredstva upotrebljavaju tkiva životinjskog porekla koja su učinjena inaktivisanim ili su inaktivisani proizvodi poreklom od životinjskog tkiva datu u Prilogu 6. koji je odštampan uz ovaj pravilnik i čini njegov sastavni deo;
9. 9) ime lekara ili drugog ovlašćenog lica u skladu sa zakonom i zdravstvene ustanove odgovorne za kliničko ispitivanje;
10. 10) mesto, početak i predviđeno trajanje kliničkog ispitivanja;
11. 11) izjavu da je predmetno medicinsko sredstvo usaglašeno sa osnovnim zahtevima donetim za njegovo sprovođenje, osim u odnosu na aspekte obuhvaćene kliničkim ispitivanjem, kao i da je u odnosu na te aspekte preduzeta svaka mera predostrožnosti da se zaštiti zdravlje i sigurnost ispitanika.

Član 13

(1) U skladu sa Prilogom 1. Aneks VIII i Prilogom 3. Aneks VI podzakonskog propisa kojim se uređuju osnovni zahtevi za medicinska sredstva, dokumentacija iz člana 12. stav 1. ovog pravilnika mora da sadrži:

1. 1) opšti opis proizvoda i njegovu namenu;
2. 2) nacrte dizajna, predviđene metode proizvodnje, posebno u vezi sa sterilizacijom i dijagramima komponenti, sastavnih delova, strujnih kola itd.;
3. 3) opise i objašnjenja potrebna za razumevanje navedenih nacrta i dijagrama i funkcionisanja proizvoda;
4. 4) rezultate analize rizika i listu standarda iz člana 13. Zakona primenjenih u celosti ili delimično (Lista standarda primenjenih u celosti ili delimično data je u Prilogu 1a koji je odštampan uz ovaj pravilnik i čini njegov sastavni deo);
5. 5) opise rešenja usvojenih kako bi se ispunili osnovni zahtevi, ako standardi iz člana 13. Zakona nisu bili primenjeni;
6. 6) ako medicinsko sredstvo kao svoj sastavni deo sadrži supstancu ili derivat ljudske krvi, podatke o ispitivanjima koja su s tim u vezi sprovedena i potrebna za ocenjivanje sigurnosti, kvaliteta i delotvornosti te supstance ili derivata ljudske krvi, uzimajući u obzir predviđenu namenu medicinskog sredstva, odnosno relevantnu dokumentaciju iz vodiča za medicinska sredstva koja inkorporiraju medicinsku supstancu ili derivat ljudske krvi sa dopunskim delovanjem koja je data u Prilogu 2. koji je odštampan uz ovaj pravilnik i čini njegov sastavni deo;
7. 7) ako je medicinsko sredstvo proizvedeno korišćenjem tkiva životinjskog porekla, mere upravljanja rizikom u vezi sa tim koje su primenjene kako bi se smanjio rizik od infekcije, odnosno relevantnu dokumentaciju datu u Prilogu 6. ovog pravilnika;
8. 8) rezultate proračuna dizajna i sprovedenog nadzora i tehničkih testova itd;
9. 9) relevantnu dokumentaciju iz vodiča za medicinska sredstva koja se sterilišu datog u Prilogu 3. koji je odštampan uz ovaj pravilnik i čini njegov sastavni deo i Prilogu 4. i Prilogu 5. ovog pravilnika, ako je primenljivo.

(2) Proizvođač preduzima sve mere potrebne da obezbedi da se u proizvodnom postupku dobiju proizvodi koji su u skladu sa dokumentacijom iz stava 1. ovog člana. Proizvođač odobrava ocenjivanje ili odit gde je potrebno, delotvornosti ovih mera.

(3) Informacije sadržane u izjavama iz ovog aneksa čuvaju se najmanje pet godina. U slučaju implantabilnih medicinskih sredstava taj period je najmanje 15 godina.

(4) U postupku odobrenja kliničkog ispitivanja koje je obeleženo znakom usaglašenosti, Agenciji nije neophodno dostaviti dokumentaciju iz stava 1. tač. 2), 3), 5). i 8). ovog člana.

Član 14 Druge specifične informacije

Uz zahtev za odobrenje sprovođenja, odnosno prijave kliničkog ispitivanja medicinskog sredstva mogu da se prilože specifične informacije druge specifične informacije koje se po pravilu odnose na etička ili lokalna pitanja (npr. kvalifikacije glavnog istraživača i istraživača, ugovorna i finansijska pitanja, zaštita vulnerabilnih grupa i dr.).

Član 15 Uvoz medicinskog sredstva koje se klinički ispituje

(1) Uvoz, odnosno izvoz medicinskog sredstva za kliničko ispitivanje, kao i lekova i medicinskih sredstava koji se primenjuju u sprovođenju kliničkog ispitivanja, vrši veleprodaja ovlašćena od sponzora, a na osnovu važećeg odobrenja kliničkog ispitivanja, odnosno odobrenja za uvoz tih proizvoda u skladu sa Zakonom.

(2) Sastavni deo odobrenja Agencije za sprovođenje kliničkog ispitivanja je spisak proizvoda koji se primenjuju u sprovođenju kliničkog ispitivanja, a koji sadrži naziv i količinu proizvoda u skladu sa Zakonom.

(3) Ako se uvoz proizvoda iz stava 1. ovog člana razlikuje u odnosu na spisak proizvoda iz stava 2. ovog člana, veleprodaja podnosi zahtev za odobrenje uvoza tih proizvoda u skladu sa Zakonom.

(4) Zahtev iz stava 3. ovog člana Agencija objavljuje na svojoj internet stranici.

(5) Uz zahtev iz stava 3. ovog člana podnosi se izjava glavnog istraživača za uvoz medicinskih sredstava i lekova za potrebe kliničkog ispitivanja data u Prilogu 10. ovog pravilnika i ovlašćenje sponzora ili ugovorne istraživačke organizacije za uvoz, izdato veleprodaji.

Član 16 Uvoz i izvoz uzoraka ćelija, odnosno tkiva za kliničko ispitivanje

(1) Agencija izdaje mišljenje za uvoz, odnosno izvoz uzoraka ćelija, odnosno tkiva za postupak kliničkog ispitivanja, u skladu sa Zakonom, na osnovu zahteva sponzora.

(2) Zahtev iz stava 1. ovog člana Agencija objavljuje na svojoj internet stranici sa izjavom glavnog istraživača da je saglasan sa uvozom, odnosno izvozom uzoraka ćelija i tkiva, a ako podnosilac zahteva nije sponzor sa dokazom da je ovlašćen da podnese zahtev u ime i za račun sponzora.

(3) Ukoliko je zahtev iz stava 1. ovog člana podnet pre izdavanja odobrenja za sprovođenje, odnosno izmena i dopuna kliničkog ispitivanja, Agencija izdaje mišljenje za uvoz, odnosno izvoz uzoraka ćelija, odnosno tkiva nakon izdavanja odobrenja za sprovođenje, odnosno izmena i dopuna kliničkog ispitivanja.

Član 17

(1) Sponzor prijavljuje Agenciji sprovođenje postmarketinškog neintervencijskog kliničkog ispitivanja i kliničkog ispitivanja medicinskih sredstava klase I i klase IIa koja nisu namenjena za dugotrajnu upotrebu ili invazivna (odnosi se na klasu IIa).

(2) Studiju procene performansi in vitro dijagnostičkog medicinskog sredstva, sponzor prijavljuje Agenciji.

(3) Agencija izdaje potvrdu o prijemu prijave iz st. 1. i 2. ovog člana u roku od 15 dana od dana njenog prijema.

(4) Uz prijavu sprovođenja kliničkog ispitivanja podnosi se sledeća dokumentacija:

1. 1) propratno pismo;
2. 2) obrazac za prijavu sprovođenja kliničkog ispitivanja;
3. 3) Protokol kliničkog ispitivanja;
4. 4) razloge za kategorizaciju, odnosno klasifikaciju u skladu sa Zakonom;
5. 5) potvrda o osiguranju ispitanika u svrhu kliničkog ispitivanja ukoliko se ne radi o postmarketinškom neintervencijskom kliničkom ispitivanju;
6. 6) broj Rešenja o Registraciji medicinskog sredstva ukoliko se radi o postmarketinškom neintervencijskom kliničkom ispitivanju;
7. 7) izjava u skladu sa Prilogom 1. Aneks VIII, odnosno Prilogom 2. Aneks VIII podzakonskog propisa kojim se uređuju osnovni zahtevi za medicinska sredstva, ukoliko se ne radi o postmarketinškom neintervencijskom kliničkom ispitivanju;
8. 8) druga dokumentacija na zahtev Agencije;
9. 9) dokaz da su plaćene propisane tarife.

Član 18 Opšti zahtevi

(1) Procena zahteva za odobrenje kliničkog ispitivanja je detaljan etički, tehnički, naučni i klinički pregled dokumentacije, odnosno podataka podnetih u zahtevu, podataka dostavljenih u postupku u skladu sa Zakonom, kao i drugih relevantnih podataka, po pravilu sačinjenih od eksperata, da bi se dokazalo da:

1. 1) su osnovni zahtevi primenjivi na ispitivano medicinsko sredstvo (osim onih koji se istražuju u kliničkom ispitivanju) pravilno identifikovani i ispunjeni (npr. korišćenjem relevantnih harmonizovanih standarda ili ekvivalentnih rešenja datih u Prilogu 1a ovog pravilnika i osnovnih zahteva koji su primenjivi na ispitivano medicinsko sredstvo sa obrazloženjem datih u Prilogu 1b koji je odštampan uz ovaj pravilnik i čini njegov sastavni deo);
2. 2) su sve primenjive mere i smanjenje rizika uzeti u obzir u odnosu na aspekte ispitivanja (u skladu sa odredbama o upravljanju rizikom iz priloga 1. i 3. aneks I podzakonskog propisa kojim se uređuju osnovni zahtevi za medicinska sredstva i harmonizovanog standarda SRPS EN ISO 14971);
3. 3) je procena odnosa koristi i rizika pravilno izvedena i prihvatljiva u skladu sa savremenim naučnim dostignućima u medicini (videti vodič Evropske komisije MEDDEV 2.7.1);
4. 4) naučni aspekti i metodologija pravilno su razmotreni i garantuju da će generisani klinički podaci biti jaki i pouzdani i odgovarajući Protokolu;
5. 5) su ispunjeni etički zahtevi iz Helsinške deklaracije, kao i etički zahtevi propisani Zakonom i ovim pravilnikom.

(2) Procena zahteva za odobrenje kliničkog ispitivanja je po pravilu primarno bazirana na Protokolu i Brošuri za istraživača, na koje se primenjuje harmonizovani standard SRPS EN ISO 14155, aneksi A i B. Način razmatranja Protokola i Brošure za istraživača dat je u tač. 7.2 i 7.3. standarda SRPS EN ISO 14155, aneksi A i B. To su podaci koji se obezbeđuju, iako mogu da se nalaze u različitim dokumentima ili formatima. Takođe, može da se zahteva dodatna dokumentacija potrebna za procenu zahteva. Ako harmonizovani standard SRPS EN ISO 14155 nije praćen ili je delimično praćen, dostavljaju se obrazloženje i alternativna rešenja koja su obezbeđena.

(3) Etička razmatranja obuhvaćena su dokumentacijom iz člana 6. ovog pravilnika.

(4) Kontrolna lista za procenu kliničkog ispitivanja data je u Prilogu 9. koji je odštampan uz ovaj pravilnik i čini njegov sastavni deo.

Član 19 A.1.3 harmonizovanog standarda SRPS EN ISO 14155

U okviru Aneksa A.1.3 harmonizovanog standarda SRPS EN ISO 14155 razmatraju se: ime, adresa i kontakt podaci sponzora i proizvođača (ako proizvođač nije sponzor), odnosno ovlašćenog predstavnika proizvođača.

Član 20 A.2 harmonizovanog standarda SRPS EN ISO 14155

U okviru Aneksa A.2 harmonizovanog standarda SRPS EN ISO 14155 razmatra se sledeće: kada je rukovanje specifičnim medicinskim sredstvom kompleksno ili nepoznato istraživaču, da li je rizik povezan sa učenjem pravilno smanjen (npr. obukom pre upotrebe, podrškom tokom prvih slučajeva). Pored toga, kada neadekvatno rukovanje kompleksnim ili nepoznatim medicinskim sredstvom može da izazove ozbiljne neželjene događaje, svakog istraživača nadzire lice sa iskustvom tokom prve upotrebe što se predviđa i opisuje u Protokolu ili Brošuri za istraživača.

Član 21 A.3 harmonizovanog standarda SRPS EN ISO 14155

(1) U okviru Aneksa A.3 harmonizovanog standarda SRPS EN ISO 14155 razmatra se: da li postoji jasna referenca na kliničku evaluaciju i da li su status i opravdanje kliničkog ispitivanja, bazirani na odgovarajućem pregledu naučne literature, povezani sa gap analizom, procenom odnosa koristi i rizika pre navođenja utemeljenja savremenih naučnih dostignuća u medicini u relevantnoj oblasti (videti vodič Evropske komisije MEDDEV 2.7.1).

(2) Jasno se navodi obrazloženje kliničkog ispitivanja tj. da li je u pitanju istraživačko ispitivanje (npr. prvo ispitivanje na ljudima – First In Man study, u daljem tekstu: FIM ispitivanje, studija izvodljivosti, pilot ili dokaz koncepta kliničkog ispitivanja) ili potvrđujuće (ključno) ili kombinovano kliničko ispitivanje.

(3) Vrsta kliničkog ispitivanja može da utiče na upravljanje rizikom i statističke pristupe i procedure (npr. vidi razmatranja pod A.4). Takođe, razlikovaće se mogući zaključci kliničkog ispitivanja u smislu demonstracije sigurnosti i kliničkih performansi i kreiranje kliničkih dokaza.

Član 22 A.4: harmonizovanog standarda SRPS EN ISO 14155

(1) U okviru Aneksa A.4. harmonizovanog standarda SRPS EN ISO 14155 razmatra se: da li je sponzor pregledao relevantne kliničke podatke ispitanika, relevantne informacije o medicinskom sredstvu (funkcionisanje, metod, upotrebljivost) i kontinuirano procenjivao odnos koristi i rizika kliničkog ispitivanja i potencijalne sanacije kroz postupke prijavljivanja ozbiljnih neželjenih događaja ili ozbiljnih neželjenih efekata medicinskog sredstva.

(2) Ako je potrebno sponzor donosi odluku o privremenoj suspenziji, odnosno primeni odgovarajućeg vremenskog intervala izlaganja ispitanika.

(3) U svetlu FIM ispitivanja, naročito medicinskih sredstava visokog rizika, prikazuje se kako se pristupa i smanjuje neočekivani rizik i da li su prepoznata potrebna poboljšanja pre tretiranja sledećeg ispitanika, dozvoljavajući da protekne dovoljno vremena između tretmana, odnosno izloženosti sledećeg ispitanika:

1. 1) sponzor razmatra relevantne kliničke podatke ispitanika, informacije o medicinskom sredstvu (funkcionisanje, metod, upotrebljivost) i procenjuje potrebu za poboljšanjem pre izlaganja sledećeg ispitanika medicinskom sredstvu;
2. 2) jasno se definiše cilj istraživačkog ispitivanja: koliko medicinskih sredstava, odnosno ispitanika je opravdano da se uzme u obzir u ovoj fazi kliničkog ispitivanja. To utiče na vreme i ograničava vreme za razvoj proizvoda.

(4) U FIM ispitivanjima uzima se u obzir iskustvo sa specifičnim vrstama tehnologije, dizajna i materijala koji se koriste ili primenjuju i sl.

(5) Dodatna razmatranja u vezi sa mešovitim kliničkim ispitivanjem (istraživačko i potvrđujuće, a naročito FIM i ključno ispitivanje): FIM i ključna faza po pravilu se ne kombinuju, osim ako je sponzor prezentovao adekvatna obrazloženja i objasnio kako da se smanje predviđeni rizici (posebna pažnja posvećuje se medicinskim sredstvima visokog rizika):

1. 1) sponzor na odgovarajući način razdvaja grupu ispitanika FIM ispitivanja i podnosi interni izveštaj o tim pacijentima koji uključuje adekvatno trajanje praćenja. Na bazi iskustva FIM ispitivanja, sponzor analizira da li klinički razvoj može da bude kontinuiran kako je originalno planirano ili ako postoji potreba da prilagodi medicinsko sredstvo ili Protokol;
2. 2) uzima se u obzir zahtev sponzora da dostavi izveštaj FIM ispitivanja Agenciji i Etičkom odboru Srbije zbog procene pre nego što je regrutovanje prošireno na ključnu grupu ispitanika sa ili bez izmena Protokola, odnosno Brošure za istraživača i druge dokumentacije (informisani pristanak, obrasci izveštaja o slučaju) kao posledica FIM ispitivanja (kao deo odobrenja sa uslovima);
3. 3) kombinacija FIM ispitivanja i ključne faze u jednom ispitivanju nije dozvoljena za medicinska sredstva sa značajno visokim ili nepoznatim rizikom.

(6) Uzimaju se u obzir opisi i obrazloženja opasnosti izazvanih procedurama koje su posebno neophodne u kliničkom ispitivanju, a naročito za invazivna i inovativna medicinska sredstva, ako je primenjivo.

Član 23 A.6.1 harmonizovanog standarda SRPS EN ISO 14155

U okviru Aneksa A.6.1 harmonizovanog standarda SRPS EN ISO 14155 razmatra se: da li je trajanje praćenja dovoljno, i to:

1. 1) dovoljno dugo da sakupi podatke potrebne za obezbeđivanje sigurnosti ispitanika i preduzimanje korektivnih mera, ako je potrebno, uzimajući u obzir specifične standarde za tip ispitivanja i životni vek medicinskog sredstva;
2. 2) dovoljno dugo da postigne ciljeve ispitivanja;
3. 3) da posmatranja obuhvate najmanje čitavo trajanje faze kliničkog lečenja odnosno faze oporavka povezanih sa upotrebom ispitivanog medicinskog sredstva. Duža posmatranja su potrebna iz razloga navedenih u tač. 1) i 2) ovog stava (npr. kod implanta ako se nakon dugog vremenskog perioda mogu očekivati neželjeni efekti).

Član 24 A.6.4 harmonizovanog standarda SRPS EN ISO 14155

(1) U okviru Aneksa A.6.4 harmonizovanog standarda SRPS EN ISO 14155 razmatra se za implante:

1. 1) ponovna analiza – za obnovljena medicinska sredstva (neuspeli implanti su uklonjeni u revizijskoj intervenciji) ponovo se sakupljaju i procenjuju u strukturiranom procesu od proizvođača;
2. 2) iscrpna dokumentacija mora da bude dostupna za kontrolu;
3. 3) ponovno sakupljanje i analiza plana uključujući dalja ispitivanja zakazana za obnovljena medicinska sredstva u slučaju neuspeha, uključujući unutrašnje mogućnosti, odnosno sposobnosti i spoljnu ekspertizu (sukob interesa);
4. 4) tok rada u vezi sa ponovnom procenom, uključujući forme dokumentacije i uključene institucije;
5. 5) aranžmani za dugoročno praćenje ispitanika nakon primarnog završetka kliničkog ispitivanja (npr. za dugotrajna implantabilna medicinska sredstva);

(2) Uzima se u obzir opis i obrazloženje opasnosti izazvanih procedurama koje su posebno neophodne u kliničkom ispitivanju, a naročito u odnosu na invazivna i inovativna medicinska sredstva, ako je primenjivo.

Član 25 A.7 harmonizovanog standarda SRPS EN ISO 14155

(1) U okviru Aneksa A.7 harmonizovanog standarda SRPS EN ISO 14155 razmatraju se pacijenti koji su izgubljeni za praćenje:

1. 1) uspostavljaju se jasne procedure kako se postupa sa pacijentima koji su izgubljeni za praćenje;
2. 2) ako krajnja tačka studije uključuje smrt ili rezultat koji može da izazove invaliditet, odnosno gubitak samostalnosti:

(1) ako ispitanik ne može da bude kontaktiran, procedura treba da predvidi da mesto kliničkog ispitivanja kontaktira drugo lice ili instituciju ili izabranog lekara. Takav kontakt se ostvaruje bez odlaganja naročito u FIM ispitivanju medicinskog sredstva određenog rizika, kako bi sponzor mogao brzo da identifikuje nesrazmerne/neopravdane rizike i preduzme mere koje su potrebne za očuvanje zdravlja i sigurnosti ispitanika (npr. privremeno zaustavljanje regrutovanja u cilju pregleda dizajna medicinskog sredstva),

(2) informisani pristanak imenuje lice ili instituciju koja se kontaktira i jasno navodi da ispitanik dozvoljava razmenu medicinskih informacija sa tim licima ili institucijama (videti 4.7.4.j harmonizovanog standarda SRPS EN ISO 14155).

Član 26 A.11 harmonizovanog standarda SRPS EN ISO 14155

U okviru Aneksa A.11 harmonizovanog standarda SRPS EN ISO 14155 razmatra se da li su i koje odredbe sačinjene od proizvođača za obnavljanje medicinskog sredstva (ako je primenjivo, npr. implantabilnih medicinskih sredstava, sredstava za višekratnu upotrebu) i naknadno sprečavanje neovlašćene upotrebe.

Član 27 A.13 harmonizovanog standarda SRPS EN ISO 14155

(1) U okviru Aneksa A.13 harmonizovanog standarda SRPS EN ISO 14155, pored procedura opisanih u ovom standardu, razmatra se primerak informisanog pristanka ili nacrt informisanog pristanka namenjen za Etički odbor Srbije. Lica odgovorna za razmatranje (nacrta) informisanog pristanka jasno se označavaju. To mogu biti zasebni dokumenti.

(2) Proverava se da li osiguranje pokriva povredu, odnosno potvrđuje se da sponzor ima osiguranje za kliničko ispitivanje koje pokriva pacijente prema Protokolu.

Član 28 A.14 harmonizovanog standarda SRPS EN ISO 14155

U okviru Aneksa A.14 harmonizovanog standarda SRPS EN ISO 14155 razmatraju se principi namenjeni da razjasne vezu između događaja sa istraživačkim procedurama.

Član 29 A.17 harmonizovanog standarda SRPS EN ISO 14155

U okviru Aneksa A.17 harmonizovanog standarda SRPS EN ISO 14155 razmatraju se poglavlje Helsinške deklaracije ,,Registracija ispitivanjaˮ i ,,Objavljivanje i širenje rezultataˮ.

Član 30 Brošura za istraživača

Primenjuje se Aneks B harmonizovanog standarda SRPS EN ISO 14155.

Član 31 B.2 harmonizovanog standarda SRPS EN ISO 14155

(1) U skladu sa Aneksom B.2 harmonizovanog standarda SRPS EN ISO 14155 dostavljaju se sledeće informacije – Identifikacija medicinskog sredstva:

(2) 2.1 detalji potrebni za identifikaciju,

(3) 2.2 trgovačko ime,

(4) 2.3 generičko ime/opis grupe generičkih medicinskih sredstava,

(5) 2.4 ime modela, odnosno trgovačko ime ili generičko ime ispitivanog medicinskog sredstva,

(6) 2.5 broj modela, uključujući broj revizije, ako ima (ili referencu od broja modela ako je primenjivo),

(7) 2.6 primerak obeležavanja i uputstva za upotrebu (uključujući broj verzija i datum izdavanja), uključujući rizike, kontraindikacije i upozorenja (ako je dostupno),

(8) 2.7 opis medicinskog sredstva, uključujući listu pribora, principe funkcionisanja i blok ili dijagrame protoka glavnih komponenata, zajedno sa kratkim opisom drugih medicinskih sredstava dizajniranih da se upotrebljavaju u kombinaciji za svrhu ispitivanja, ako je primenjivo,

(9) 2.8 identifikaciju svih osobina dizajna koje se razlikuju od sličnih proizvoda na tržištu, ako je relevantno,

(10) 2.9 detalje svih novih ili osobina koje prethodno nisu testirane, uključujući, ako je primenjivo, funkciju i principe funkcionisanja,

(11) 2.10 opis softvera, funkcionalosti i ograničenja, kao i verzije (ako je relevantno),

(12) 2.11 nacrte dizajna, ako su potrebni za razumevanje funkcionisanja medicinskog sredstva,

(13) 2.12 identifikaciju svih zahtevanih posebnih uslova proizvodnje i kako su ti zahtevi zadovoljeni,

(14) Razlog klasifikacije medicinskog sredstva obezbeđuje se kao poseban dokument (pogledati poglavlje 6. Validacija).

Član 32 B.3 harmonizovanog standarda SRPS EN ISO 14155

(1) U skladu sa Aneksom B.3 harmonizovanog standarda SRPS EN ISO 14155 dostavljaju se sledeće informacije:

(2) 3.1 opis materijala koji dolaze u kontakt sa telom, telesnim tečnostima, razloge za izbor materijala i koji standardi se primenjuju, ako je relevantno,

(3) 3.2 identifikaciju svih medicinskih supstanci ili derivata ljudske krvi inkorporiranih u medicinsko sredstvo sa opisom namene i prethodnog iskustva sa upotrebom supstance (pogledati Aneks 2),

(4) 3.3 metod sterilizacije i njene validacije (metod, opravdanje, rezidualni etilen oksid – ETO), ako je primenjivo, i metode čišćenja, dezinfekcije i sterilizacije za medicinsko sredstvo za višekratnu upotrebu (pogledati Aneks 3),

(5) 3.4 identifikaciju svih tkiva životinjskog porekla inkorporiranih u medicinsko sredstvo zajedno sa informacijom o izvoru i sakupljanju tkiva životinjskog porekla pre procesa proizvodnje i drugim relevantnim informacijama o poreklu tkiva (npr. primerak TSE sertifikat o podesnosti, ako je dostupan), kao i detalje u odnosu na procese proizvodnje za smanjenje ili inaktivaciju (ne)konvencionalnih agenasa i detalje analize rizika i upravljanja rizikom proizvođača i opravdanje upotrebe tkiva životinjskog porekla ili derivata, uzimajući u obzir tkiva ili sintetičke alternative nižeg rizika. To se takođe primenjuje u okolnostima genetički proizvedenih materijala (videti Aneks 6.) Ako se na medicinsko sredstvo primenjuju propisi kojima se uređuju tkiva životinjskog porekla, ti zahtevi moraju da budu uzeti u obzir.

Član 33 B.4 harmonizovanog standarda SRPS EN ISO 14155

(1) U skladu sa Aneksom B.4 harmonizovanog standarda SRPS EN ISO 14155 dostavljaju se sledeće informacije:

(2) 4.1 rezime iskustava sa svakim sličnim medicinskim sredstvom istog proizvođača, uključujući dužinu postojanja na tržištu i pregled problema povezanih se sigurnošću i kliničkim performansama zajedno sa svim korektivnim ili preventivnim merama koje su preduzete za rešavanje tih pitanja,

(3) 4.2 rezime postojećih kliničkih podataka, a naročito:

(4) – podataka iz dostupne relevantne naučne literature u vezi sa sigurnošću, kliničkim performansama, karakteristikama dizajna i namenom medicinskog sredstva, odnosno ekvivalentnih medicinskih sredstava,

(5) – podataka iz prethodnih kliničkih ispitivanja u vezi sa tim medicinskim sredstvom, odnosno ekvivalentnim medicinskim sredstvima, ako je dostupno,

(6) 4.3 pravi se referenca o uticaju iskustva sa prethodnim modelima medicinskog sredstva na trenutnu izmenu dizajna. Izmene se opisuju i dokumentuju, a poboljšanja se procenjuju u odnosu na očekivani efekat.

Član 34 B.5 harmonizovanog standarda SRPS EN ISO 14155

(1) U skladu sa Aneksom B.5 harmonizovanog standarda SRPS EN ISO 14155 dostavljaju se sledeće informacije:

(2) 5.1 analiza odnosa koristi i rizika koja uključuje identifikaciju opasnosti i procenjene rizike povezane sa proizvodnjom (uključujući faktore koji se tiču izbora medicinskog sredstva, izbora materijala, softvera) i upotrebu medicinskog sredstva, zajedno sa opisom mera koje su preduzete da se minimizira ili eliminiše identifikovani rizik, (može da bude uključeno u Protokol),

(3) 5.2 opis kako se pristupilo biokompatibilnosti i biološkoj sigurnosti, uključujući identifikaciju rizika i opasnosti povezanih sa upotrebom medicinskog sredstva i kako im se pristupilo,

(4) 5.3 listu primenjivih osnovnih zahteva i relevantnih standarda koji su primenjeni u celosti ili delimično ili opis rešenja usvojenih da se ispune osnovni zahtevi ako relevantni standardi nisu primenjeni u celosti (Prilog 1a i Prilog 1b ovog pravilnika).

Član 35 Odluka o zahtevu

Na osnovu rezultata procene u skladu sa Zakonom i ovim pravilnikom Agencija odlučuje da:

1. 1) odobri kliničko ispitivanje;
2. 2) odobri kliničko ispitivanje sa uslovima (u daljem tekstu: odobrenje bez primedaba);
3. 3) odobri kliničko ispitivanje sa primedbama (u daljem tekstu: odobrenje sa primedbama);
4. 4) odbije zahtev kao neosnovan;
5. 5) odbaci zahtev kao nepotpun.

Član 36 Odobrenje bez primedaba

Odobrenje bez primedaba sadrži sledeće informacije:

1. 1) ime sponzora kliničkog ispitivanja;
2. 2) ime ovlašćenog predstavnika proizvođača, ako je primenjivo;
3. 3) ime proizvođača ispitivanog medicinskog sredstva (ako proizvođač nije istovremeno i sponzor);
4. 4) naziv kliničkog ispitivanja, kod Protokola i datum verzije;
5. 5) ime ispitivanog medicinskog sredstva;
6. 6) ime proizvođača i naziv komparatora, ako je primenjivo;
7. 7) datum;
8. 8) sadržaj (dispozitiv) odobrenja;
9. 9) postavljene uslove (npr. ograničenje regrutovanja na podgrupu, npr. FIM grupa), i obavezu podnošenja vanrednog izveštaja u cilju proširenja regrutacije, pozitivno mišljenje Etičkog odbora Srbije i sl.);
10. 10) rezime obaveza (kao što je izveštavanje o ozbiljnim neželjenim događajima, ozbiljnim povredama Protokola, izmenama i dopunama, izveštaji potrebni kao uslov odobrenja sprovođenja kliničkog ispitivanja);
11. 11) spisak medicinskih sredstava i lekova, sa navedenim proizvođačima i količinama, čiji uvoz će biti neophodan za sprovođenje kliničkog ispitivanja;
12. 12) opis pravnih lekova sa rokovima.

Član 37 Odobrenje sa primedbama

Odobrenje sa primedbama sadrži sledeće informacije:

1. 1) ime sponzora kliničkog ispitivanja;
2. 2) ime ovlašćenog predstavnika proizvođača, ako je primenjivo;
3. 3) ime proizvođača ispitivanog medicinskog sredstva (ako proizvođač nije istovremeno i sponzor);
4. 4) naziv kliničkog ispitivanja, kod Protokola i datum verzije;
5. 5) ime ispitivanog medicinskog sredstva;
6. 6) datum;
7. 7) sadržaj (dispozitiv) odobrenja;
8. 8) detaljne razloge za primedbe – uključujući sve osnove za date primedbe;
9. 9) specifične informacije potrebne za novo podnošenje zahteva za odobrenje sprovođenja kliničkog ispitivanja u cilju rešavanja osnova za primedbe;
10. 10) spisak medicinskih sredstava i lekova, sa navedenim proizvođačima i količinama, čiji uvoz će biti neophodan za sprovođenje kliničkog ispitivanja;
11. 11) opis pravnih lekova sa rokovima.

Član 38 Prijava izmene i dopune postmarketinškog neintervencijskog kliničkog ispitivanja

Ako sponzor podnese prijavu za nova mesta postmarketinškog neintervencijskog kliničkog ispitivanja, Agencija izdaje potvrdu o izmeni ili dopuni prijave postmarketinškog neintervencijskog kliničkog ispitivanja.

Član 39 Izmene i dopune sprovođenja kliničkog ispitivanja

(1) Sponzor prati naučnotehnički razvoj struke, rezultate vigilance i druge značajne podatke i na osnovu njih prijavljuje Agenciji administrativne i suštinske izmene i dopune u sprovođenju kliničkog ispitivanja koje mogu bitno uticati na bezbednost, odnosno fizički i psihički integritet ispitanika, na naučnu vrednost kliničkog ispitivanja, na dalji tok sprovođenja kliničkog ispitivanja, kao i na kvalitet i sigurnost ispitivanog medicinskog sredstva (u daljem tekstu: suštinske izmene i dopune).

(2) Administrativne izmene i dopune iz stava 1. ovog člana mogu da se odnose i na drugu propisanu dokumentaciju u postupku izdavanja odobrenja za klinička ispitivanja.

(3) Agencija izdaje potvrdu za administrativne izmene i dopune iz stava 1. ovog člana na dan podnošenja prijave.

Član 40 Suštinske izmene i dopune

(1) Suštinske izmene i dopune odnose se i na:

1. 1) Protokol;
2. 2) organizaciju kliničkog ispitivanja;
3. 3) kvalitet ispitivanog medicinskog sredstva;
4. 4) kliničke i nekliničke podatke;
5. 5) drugu propisanu dokumentaciju u postupku izdavanja odobrenja za kliničko ispitivanje na osnovu procene Agencije.

(2) Suštinske izmene i dopune Protokola odnose se na: ciljeve kliničkog ispitivanja, dizajn kliničkog ispitivanja, dobrovoljni informisani pristanak ispitanika, proceduru odabira ispitanika, parametre efikasnosti, uzimanje uzoraka od ispitanika, promene postupka praćenja ispitanika, broj ispitanika, uzrast ispitanika, kriterijume po kojima se ispitanici uključuju u ispitivanje ili isključuju iz ispitivanja, praćenje sigurnosti, način primene ispitivanog medicinskog sredstva, promene komparatora, analizu statističkih podataka.

(3) Suštinske izmene i dopune organizacije sprovođenja kliničkog ispitivanja su promene glavnog istraživača, mesta ispitivanja (nova mesta), sponzora ili ovlašćenog predstavnika, promena u dužnostima koje su prenete na ugovornu istraživačku organizaciju, kao i promena završetka kliničkog ispitivanja.

(4) Suštinske izmene i dopune podataka o kvalitetu ispitivanog medicinskog sredstva su: promene referentne oznake ili imena ispitivanog medicinskog sredstva, pakovanja, uputstva za upotrebu, sadržaja pakovanja, proizvođača, proizvodnog procesa, specifikacije, postupka u vezi sa sterilizacijom medicinskog sredstva, specifikacije polaznog materijala gde oni mogu uticati na gotov proizvod, roka upotrebe uključujući i rok upotrebe nakon prvog stavljanja u upotrebu, promene u dizajnu, materijalu, uslovima čuvanja, postupcima ispitivanja gotovog proizvoda, druge promene koje se odražavaju na izmene u Prilogu 1a ili Prilogu 1b ovog pravilnika.

(5) Suštinske izmene i dopune nekliničkih podataka odnose se na: rezultate novih nekliničkih ispitivanja i novu interpretaciju postojećih nekliničkih ispitivanja.

(6) Suštinske izmene i dopune kliničkih podataka odnose se na: podatke o sigurnosti, odnosno performansama dobijenim na osnovu iskustava iz kliničkih ispitivanja sa ispitivanim ili sličnim medicinskim sredstvom ukoliko su primenljivi i na ispitivano medicinsko sredstvo (ovim se obuhvataju i nova klinička ispitivanja, odnosno novi podaci i rezultati dobijeni na osnovu kliničkih ispitivanja, kao i nova interpretacija postojećih podataka na osnovu kliničkih iskustava ili ispitivanja).

(7) Suštinske izmene i dopune test liste odnose se samo na slučajeve kada se test lista menja, odnosno dopunjuje u skladu sa izmenom protokola.

Član 41 Sadržaj zahteva za odobrenje suštinskih izmena i dopuna

(1) Zahtev za odobrenje suštinskih izmena i dopuna sadrži:

1. 1) propratno pismo sponzora;
2. 2) ispunjen obrazac za suštinske izmene i dopune;
3. 3) dokumentaciju koja se odnosi na suštinske izmene i dopune, kao i naznačene izmene u odnosu na prethodno odobrenu verziju dokumenta;
4. 4) dokaz da su plaćene propisane tarife.

(2) Zahtev za odobrenje, odnosno prijavu izmena i dopuna kliničkog ispitivanja medicinskog sredstva dat je u Prilogu 12. koji je odštampan uz ovaj pravilnik i čini njegov sastavni deo.

(3) Propratno pismo iz stava 1. tačka 1) ovog člana sadrži:

1. 1) logo, naziv i adresu sponzora;
2. 2) kratko obaveštenje o suštinskim izmenama i dopunama;
3. 3) naziv kliničkog ispitivanja;
4. 4) naziv medicinskog sredstva koje se klinički ispituje;
5. 5) ime proizvođača medicinskog sredstva;
6. 6) spisak dokumentacije;
7. 7) datum i potpis lica odgovornog za kliničko ispitivanje kod sponzora.

Član 42 Mišljenje Etičkog odbora kada se suštinska izmena i dopuna odnosi na kvalitet ispitivanog medicinskog sredstva

Mišljenje Etičkog odbora Srbije nije potrebno ako se suštinske izmene i dopune odnose na kvalitet ispitivanog medicinskog sredstva, odnosno na promenu nosioca odobrenja za sprovođenje kliničkog ispitivanja.

Član 43 Dokumentacija koja se dostavlja kada se suštinske izmene i dopune odnose na novo mesto kliničkog ispitivanja, odnosno na izmenu glavnog istraživača

Ako se suštinska izmena i dopuna odnosi na novo mesto kliničkog ispitivanja, odnosno na izmenu glavnog istraživača, sponzor, pored dokumentacije iz člana 41. stav 1. ovog pravilnika, dostavlja i: polisu osiguranja, biografiju glavnog istraživača, izjavu glavnog istraživača da je upoznat sa osobinama ispitivanog medicinskog sredstva i sa ciljem kliničkog ispitivanja, kao i da će ispitivanje vršiti u skladu sa važećim propisima i načelima dobre kliničke prakse.

Član 44 Shodna primena

Odredbe čl. 39–43. ovog pravilnika koje se odnose na izmene i dopune Protokola, odnosno odobrenja za sprovođenje kliničkog ispitivanja shodno se primenjuju na postmarketinško intervencijsko kliničko ispitivanje medicinskog sredstva, nekomercijalno kliničko ispitivanje (akademsko kliničko ispitivanje medicinskog sredstva), kao i na klinička ispitivanja za koja je izdata potvrda o prijavi kliničkog ispitivanja, a nisu postmarketinška neintervencijska klinička ispitivanja.

Član 45 – suspenzija

(1) Nakon započinjanja kliničkog ispitivanja, Agencija može da naloži značajne izmene ili privremeno obustavljanje kliničkog ispitivanja, kada postoji objektivan osnov za razmatranje da uslovi odobrenja za sprovođenje kliničkog ispitivanja nisu ispunjeni ili postoji sumnja u sigurnost ili naučnu validnost kliničkog ispitivanja, zbog sumnje na neprihvatljiv rizik za ispitanike koji se pojavio u toku kliničkog ispitivanja. Sumnje u validnost kliničkog ispitivanja koje je u toku mogu da se pojave iz izveštaja o ozbiljnim neželjenim događajima, novih podataka u vezi sa ispitivanim medicinskim sredstvom, novih tumačenja postojećih podataka u vezi sa ispitivanim medicinskim sredstvom ili tipom medicinskog sredstva, rezultata drugih kliničkih ispitivanja ili podataka koji dokazuju nedostatak u pogledu performansi ili sigurnosti.

(2) Pre donošenja odluke iz stava 1. ovog člana, Agencija informiše i zahteva mišljenje sponzora, odnosno proizvođača (ako sponzor nije i proizvođač), osim ako postoji neposredan rizik po ispitanike. Sponzor. odnosno proizvođač bez odlaganja ispituje osnove za suspenziju i obezbeđuje izveštaj, odnosno odgovor na blagovremeno postavljena pitanja. Agencija može da zahteva preliminarni izveštaj koji se dostavlja u roku od sedam dana.

(3) Ako Agencija suspenduje kliničko ispitivanje informiše Etički odbor Srbije o razlozima i preduzetim merama u delu koji procenjuje Etički odbor Srbije u skladu sa Zakonom i ovim pravilnikom.

(4) Da bi kliničko ispitivanje započelo nakon suspenzije, sponzor podnosi zahtev za suštinske izmene kliničkog ispitivanja Agenciji i Etičkom odboru Srbije u skladu sa Zakonom, uz dokaz da je sigurno za pacijente da se ponovo započne kliničko ispitivanje.

(5) Ako sponzor odluči da neće nastaviti privremeno obustavljeno kliničko ispitivanje o tome obaveštava Agenciju i Etički odbor Srbije u skladu sa Zakonom u roku od 15 dana od dana donošenja odluke i obezbeđuje kratko objašnjenje razloga za prevremeni završetak kliničkog ispitivanja.

Član 46 Prekid, privremeno obustavljanje kliničkog ispitivanja, Izveštaj o kliničkom ispitivanju

(1) Proizvođač, odnosno sponzor obaveštava Agenciju i Etički odbor Srbije o prevremenom završetku, odnosno prekidu kliničkog ispitivanja. Proizvođač, odnosno sponzor sačinjava izveštaj o kliničkom ispitivanju koji je dostupan nadležnim organima u skladu sa Prilogom 1. Aneks X i Prilogom 3. Aneks VII podzakonskog propisa kojim se uređuju osnovni zahtevi za medicinska sredstva. Vodič za sačinjavanje tog izveštaja sadržan je u harmonizovanom standardu ISO 14155:2011 (Aneks D) i za određene aspekte vodiču Evropske komisije MEDDEV 2.7/1.

(2) Ako proizvođač, odnosno sponzor privremeno obustavi kliničko ispitivanje o tome obaveštava Agenciju i Etički odbor Srbije u roku od 15 dana od dana obustavljanja, kao suštinsku izmenu kliničkog ispitivanja, sa jasnim objašnjenjem.

(3) Kad je kliničko ispitivanje prevremeno završeno, odnosno ukinuto sponzor obaveštava Agenciju i Etički odbor Srbije u roku od 15 dana od dana ukidanja, a iz razloga sigurnosti bez odlaganja.

Član 47 Praćenje

Ako se dođe do novog neželjenog događaja nakon ukidanja kliničkog ispitivanja koji menja analizu odnosa koristi i rizika i može da ima uticaj na ispitanike, sponzor obaveštava Agenciju i Etički odbor Srbije i obezbeđuje predlog mera u roku od 15 dana od dana saznanja za taj događaj.

Član 48 Kontrola sprovođenja kliničkog ispitivanja

(1) Kontrolu sprovođenja kliničkog ispitivanja vrši Agencija u skladu Zakonom, ovim pravilnikom, Protokolom kliničkog ispitivanja i smernicama dobre kliničke prakse.

(2) Sponzor može da zahteva da Agencija izvrši kontrolu sprovođenja kliničkog ispitivanja na mestu kliničkog ispitivanja.

(3) Zdravstvena ustanova mora da obezbedi uslove za rad istraživača i glavnog istraživača, kao i neometan rad monitora, oditora i ovlašćenog lica Agencije za kontrolu sprovođenja kliničkog ispitivanja.

Član 49

Danom stupanja na snagu ovog pravilnika prestaje da važi Pravilnik o sadržaju zahteva, odnosno dokumentacije za odobrenje kliničkog ispitivanja leka i medicinskog sredstva, kao i način sprovođenja kliničkog ispitivanja leka i medicinskog sredstva (,,Službeni glasnik RSˮ, br. 64/11, 91/13, 60/16 i 9/18) u delu koji se odnosi na medicinska sredstva.

Član 50

(1) Ovaj pravilnik stupa na snagu 2. decembra 2018. godine.

(2) Broj 110-00-398/2018-06

(3) U Beogradu, 16. novembra 2018. godine

(4) Ministar,

(5) ass. dr Zlatibor Lončar, s.r.

(6) Prilozi

(7) Prilog 1a - Lista standarda primenjenih u celosti ili delimično

(8) Prilog 1b - Osnovni zahtevi koji su primenjivi na ispitivano medicinsko sredstvo sa obrazloženjem

(9) Prilog 2. - Vodič za medicinska sredstva koja inkorporiraju medicinsku supstancu ili derivat ljudske krvi sa dopunskim delovanjem

(10) Prilog 3. - Vodič za medicinska sredstva koja se sterilišu

(11) Prilog 4. - Vodič o kliničkim ispitivanjima aktivnih medicinskih sredstava (osim softvera iz Priloga 5. ovog pravilnika)

(12) Prilog 5. - Vodič o kliničkim ispitivanjima softvera i medicinskih sredstava koja se mogu programirati

(13) Prilog 6. - Medicinska sredstva koja upotrebljavaju tkiva životinjskog porekla koja su učinjena inaktivisanim ili su inaktivisani proizvodi poreklom od životinjskog tkiva

(14) Prilog 7 - Zahtev za odobrenje kliničkog ispitivanja medicinskog sredstva

(15) Prilog 8. - Kontrolna lista validacije kliničkog ispitivanja

(16) Prilog 9. - Kontrolna lista za procenu kliničkog ispitivanja

(17) Prilog 10. - Izjava glavnog istraživača za uvoz medicinskih sredstava i lekova za potrebe kliničkog ispitivanja

(18) Prilog 11.

(19) Prilog 12. - Zahtev za odobrenje, odnosno prijavu izmena i dopuna kliničkog ispitivanja medicinskog sredstva

(20) Prilog 13. - Obaveštenje o završetku kliničkog ispitivanja medicinskog sredstva